腹膜后纤维化

流行病学：特发性腹膜后纤维化非常少见，发病率约1/20万；发病年龄8～75岁，多见于40～60岁，20岁前、70岁之后发病罕见；男女比例为2∶1～3∶1。甲基麦角类药物引起的继发性腹膜后纤维化病例中，男女比例为1∶2；而伴有恶性病变的腹膜后纤维化中，男女比例相等。本病以白种人相对多见，我国患此病者极其罕见。

病因：约2/3的腹膜后纤维化发病原因不明，临床上将其称为特发性腹膜后纤维化(idiopathic retroperitoneal fibrosis)；另1/3病例的发病原因可能与某些药物、肿瘤、外伤或手术、出血、尿外渗、辐射、非特异性胃肠炎症(如Crohn病)、阑尾炎、憩室炎，各种感染(如结核、组织胞浆菌病、梅毒、放线菌病)等因素有关，故称为继发性腹膜后纤维化。

发病机制：

    1.致病因素  大量临床研究发现以下因素可能与腹膜后纤维化有关。

    (1)自身免疫缺陷：临床资料表明，有8%～15%的特发性腹膜后纤维化患者可同时伴有腹膜后以外的纤维化，其病史中有硬皮病、嗜伊红细胞增多症、结节性动脉炎、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、Riedle甲状腺炎、硬化性胆管炎、纵隔纤维化和眶后纤维假肿瘤等疾病，提示腹膜后纤维化可能是系统性硬化性疾病的一种局部表现，也表明本病可能与免疫缺陷有关。    2.致病过程  许多病因均可导致腹膜后纤维化，其致病理过程为：

    (1)药物致腹膜后纤维化：常见为甲基麦角酸丁醇酰胺,其为半合成麦角类衍生物，是5-羟色胺拮抗药，长期服用时可竞争性抑制5-羟色胺受体，引起内源性5-羟色胺(serotonin)的升高。在类癌综合征的病人中，5-羟色胺升高可致腹膜后、肺脏、胸膜及胃肠道等组织器官的纤维化。综合文献报道，下述几点可能与其引起腹膜后纤维化有关：

    ①内源性5-羟色胺升高，使易感患者发生类癌综合征样异常纤维化反应。

    ②使肥大细胞脱颗粒，释放5-羟色胺并引起局部的炎性反应。

    ③可能导致主动脉痉挛时间延长及缺血，由此引起主动脉周围炎症及纤维化。

    ④麦角生物碱可能作为半抗原引起机体的自身免疫或超敏反应而致病。

    (2)感染致腹膜后纤维化：Mathisen等认为,某些特异性和非特异性感染可致腹膜后纤维化, 是因为病毒感染造成淋巴管发生炎症并阻塞，淋巴液、浆细胞进入细胞间质，引起蛋白沉积和成纤维细胞释出，继而导致胶原化。

    (3)恶性肿致瘤致腹膜后纤维化：据推测其机制可能为，恶性肿瘤细胞小转移灶刺激后腹膜，诱发后腹膜强烈反应，引起结缔组织反应增生，形成纤维肿块。这种小转移灶及其诱发的腹膜后纤维化，应与腹膜后转移淋巴结和一些原发恶性肿瘤相鉴别。

    (4)动脉瘤致腹膜后纤维化：动脉瘤周围纤维化的发生机制不明，有人认为主动脉瘤的“漏”可能是引起动脉瘤周围纤维化的原因，但在纤维化板块中却没有发现血液沉积。约10%的主动脉瘤为炎症性的，也称为炎性动脉瘤，因此有人认为主动脉瘤周围发生炎症浸润可能与之有关。近年来发现，主动脉瘤周围炎症浸润与腹膜后纤维化所导致主动脉周围炎(periarteritis)，在组织病理学上并无差别，其区别在于主动脉有无扩张。

    (5)动脉粥样硬化区域的腹膜后纤维化：近年发现腹膜后纤维化多发生于动脉壁有严重动脉粥样硬化和动脉中层减弱的主动脉区域，发病机制不明。目前，多数学者认为本病是一种自身免疫性疾病，是机体对主动脉粥样硬化斑块的蜡样质抗原高度敏感，诱发免疫反应的结果。Bullock和Zdrojewski等提出，当动脉粥样硬化斑块破裂，其蜡样质(一种氧化类脂和蛋白质的非溶性聚合物)经变薄的动脉壁“漏出到”腹膜后主动脉周围组织内，蜡样质作为抗原可引起自身免疫反应，周围组织发生慢性炎症反应，继而诱发纤维组织增生并形成纤维化板块。Hughes等学者在研究中发现，动脉粥样硬化的血管周围及其壁内有大量的巨噬细胞聚集、淋巴细胞和相关抗体，在巨噬细胞内以及邻近反应性淋巴小结内可见到蜡样质，免疫组化也发现有大量的组织巨噬细胞免疫显型和细胞因子。组织病理学显示，主动脉粥样硬化的病理改变与主动脉炎相类似，故又称为“慢性主动脉周围炎”。Ramshaw在有慢性大动脉周围炎的大动脉外膜组织标本中发现，IL-1α、IL-2、IL-2受体和IL-4的mRNA表达随着外膜炎症程度增加，而且γ干扰素(γ-IFN)mRNA表达也增加。但是，这一理论确不能解释没有动脉粥样硬化疾病存在的儿童腹膜后纤维化的发生原因。

    3.组织病理  腹膜后纤维化病变主要以腹主动脉为中心、多发生于腰骶部腹膜后，上缘可达肾上腺，下缘延至骨盆壁。也可以越过膈肌与纵隔纤维化连成一体，曾有报道最大的范围从主动脉根部一直到分叉。纤维化通常始于骶骨岬附近的主动脉分叉或以下部位，从中线向一侧或双侧不对称生长，然后沿腹膜后的主动脉及分叉向周围生长，下可到盆腔髂血管，上可至肾蒂。腹主动脉、下腔静脉、髂总血管被其包绕，纤维化向两侧延伸，输尿管、肾蒂、性腺血管也可被累及。受累下腔静脉呈念珠状，内腔狭窄伴血栓形成或脱落。纤维组织包绕并将输尿管拉向中线，致使输尿管折叠、扭曲和受压梗阻，造成肾盂积水，一侧或双侧输尿管在其全长范围内均可受累，但最常见的是中1/3段。少数不典型病例可累及腰大肌、十二指肠、结肠、膀胱及上腹部，骶前区、肠系膜、胆管、胰脾和肝血管也可被侵及，但较少。

    纤维化形成的纤维板块呈细密灰白色，境界不清，无包膜，厚度2～6cm不等。镜下主要呈不同程度的炎症反应改变，早期呈慢性主动脉周围炎表现，主动脉周围脂肪小叶外围多灶性脂肪细胞变性坏死，脂肪细胞崩解消失，间质内可出现游离脂肪和胆固醇结晶，继而有大量的淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和巨噬细胞浸润，有的病例中浆细胞内有卢梭小体。中期炎症细胞减少，脂肪组织坏死灶周围出现较多的成纤维细胞、胶原纤维和毛细血管增生，形成肉芽组织并逐渐吸收取代坏死组织。成纤维细胞及胶原束构成的框架中仍有淋巴细胞、浆细胞、单核细胞等浸润，但常缺乏中性粒细胞，组织满布小血管。后期炎性细胞、成纤维细胞和新生血管消失，肉芽肿形成和机化，并形成大量致密纤维瘢痕，内有玻璃样变及钙化，炎症现象大大减少，仅见散在性血管周围淋巴细胞浸润。以上不同病理变化在一些病例中可同时存在(图1)。

    恶性腹膜后纤维化表现为炎症浸润同时有散在的恶性细胞巢，恶性细胞常常分化良好，呈低度恶性。

    主动脉有严重的粥样硬化病理改变，一些病例主动脉呈慢性炎性改变，主动脉壁内有慢性炎症细胞浸润。少数病例在中等动脉可出现慢性活动性全动脉炎的改变，小血管主要表现为小动脉炎，变化与结节性动脉炎相似。大静脉可受累、内膜增厚，甚至导致阻塞。小静脉亦可受累，有炎细胞浸润，继之发生纤维化而闭塞。主动脉周围的淋巴管受累也可能发生闭塞，输尿管壁的肌层被纤维性变病灶分离，虽然仍通畅，但常有水肿，黏膜下有淋巴细胞的浸润。

临床表现：通常起病隐匿，病程较长，早期症状隐袭。主要表现为非特异性的背痛、腹痛及胁腹痛，呈持续性钝痛或隐痛，疼痛最常见通常也是最早出现的症状，多在下腹外侧、腰骶部或下腹部感到钝性疼痛不适。其他症状尚有厌食、消瘦及疲劳，可有一侧或双侧腿肿、阴囊肿胀或中等度发热。在进展期的临床表现常为邻近脏器受压或受累的症状，常造成输尿管狭窄继而引起单侧或双侧肾盂、输尿管积水或肾脏感染，表现为尿频、夜尿增多或突然发生无尿。高血压常见，是引起头痛原因之一，多因肾阻塞所致，因为随着输尿管破裂、作松解术或切除无功能的肾后，血压可以恢复正常。胃肠症状与尿毒症或胃肠直接受损(如移位狭窄)有关。曾有报道胆道和胰管狭窄，若累及门静脉或脾静脉，可致门静脉高压，出现食管胃底静脉曲张和腹水。由于纤维化使后腹膜或肠系膜淋巴回流受阻，亦能引起蛋白丢失性肠病或吸收障碍。后腹膜腔淋巴、静脉或小动脉受压或梗阻，可出现一侧或双侧腿肿、阴茎肿胀或阴囊水肿，甚至有腹壁静脉充盈或曲张，下肢血栓形成，下肢末端脉弱、间歇性跛行。

    患者大多无明显体征，常以高血压、间歇性跛行就诊，约16%的患者可扪及下腹或盆腔肿块。腰部或肋脊角痛甚为常见。

鉴别诊断：

    1.与易受累器官或组织自身疾病的鉴别

    (1)输尿管疾病：本病与输尿管肿瘤、炎性狭窄等均可引起肾盂和输尿管积水，应注意二者相鉴别。

    (2)胰腺癌：腹膜后纤维化累及并导致胰腺周围脂肪垫闭塞常误诊为胰腺癌，需注意各自的临床、影像特点。

    (3)胆总管疾病或硬化性胆管炎：该病累及胆总管可引起黄疸等表现，应注意排除胆总管疾病或硬化性胆管炎等疾病引起的黄疸。但腹膜后纤维化可以与硬化性胆管炎同为系统性硬化症的组成部分，须想到二者同时存在的可能性。

    (4)结、直肠疾病：腹膜后纤维化累及结、直肠时，病人可出现腹泻、便秘，甚至梗阻症状，易误诊为结、直肠肿瘤或炎性疾病，而且二者可互为因果，临床上遇到腹泻、便秘、甚至梗阻的病人，在排除肠道本身疾病后，应想到腹膜后纤维化的可能。

    (5)小肠慢性不全性梗阻及功能障碍：本病累及肠系膜后可引起小肠慢性梗阻及蠕动障碍，常误诊为小肠慢性不全性梗阻或功能障碍。因此，当遇到原因不明的小肠慢性不全性梗阻或功能障碍时，应想到本病。

    2.与腹膜后的某些原发疾病的鉴别  如腹膜后黄色肉芽肿、腹膜后血肿、原发性腹膜后肿瘤(包括脂肪肉瘤、纤维肉瘤、恶性淋巴瘤、纤维瘤、淋巴管瘤、平滑肌瘤等)腹膜后淀粉样变性等。

    3.与腹膜后恶性转移灶的鉴别  一般情况下，腹膜后恶性转移灶多在输尿管的外侧可资鉴别。

    4.与动脉瘤的鉴别  主动脉瘤或主动脉髂动脉瘤周围可形成纤维化环包绕动脉瘤或向侧面生长包绕并引起输尿管梗阻。影像学显示被包绕的主动脉呈瘤样扩张，而腹膜后纤维化所累及的主动脉和髂总动脉则显示有光滑、不规则狭窄改变。

治疗：

    1.一般措施　应用麦角衍生物药品者应停用。给予低蛋白、高热量、丰富维生素食物，调节水电解质的平衡。对急性梗阻肾，可行经皮肾造瘘引流。造瘘后仍出现肾功能不全者可行腹膜或血液透析。

    2.药物治疗　早期应用糖皮质激素，尤其是当炎性组织占优势时，可在几周内见效，多数报道疗效明显，甚至可使肿块明显缩小或消失。一般认为在细胞浸润早期阶段纤维化过程占优势以前用药效果好。对有轻到中度泌尿道病变、年老体弱或有全身疾病的患者，用强的松类物物更为合适。有时亦用来作术前准备或术后预防复发。最初剂量每天30～60mg强的松或强的松龙，待病情稳定后剂量逐渐减少至最低有效维持量最少3个月。国外有文献报道，用硫唑嘌呤和抗雌激素药他莫西芬也可取得良好的治疗效果。

    3.手术治疗　目的在于解除腹膜后脏器的纤维压迫，其中主要是对输尿管的压迫。因为腹膜后纤维化最严重的损害是压迫双侧输尿管导致的肾功衰竭。常用的方法有输尿管松解术、因输尿管梗阻而有明显功能损害者，应早期手术，解除梗阻，以期恢复肾功能。对不能解除梗阻者需行自体肾移植。

预后：腹膜后纤维化是有一定自限性而进展较缓慢的疾病，但预后较好。由麦角衍生物引起者停药后病变会逆转。如及时诊断，解除梗阻，可长期缓解。后腹膜纤维化死亡率约9%，死因通常为肾功能不全，常因诊断延误发生。

预防：除免疫因素外，某些药物(如甲基麦角类、各种麻醉剂、止痛药等)也是本病的致病因素。因此，应针对病因进行有效的预防。